Angew丨中山药创院发展可见光交联新技术解析蛋白质动态互作组及分子胶靶标
发布时间：2025-06-12
蛋白质复合物结构和动态互作研究对揭示蛋白质功能及药物开发至关重要。尽管核磁共振、冷冻电镜等技术已能解析静态结构，但活细胞内蛋白质动态相互作用仍难以捕捉。蛋白质交联技术通过共价捕获互作蛋白，成为研究动态互作的有力工具。然而，传统交联剂存在时间控制难、选择性差等问题，限制了其应用。因此，开发具有时间分辨、高选择性和良好生物相容性的新型交联技术，对推动活细胞蛋白质动态互作研究具有重要意义。
6月4日，中科中山药物创新研究院谭敏佳课题组与中国科学院上海药物研究所陈小华课题组、浙江大学杨兵课题组合作在Angew. Chem. Int. Ed.期刊发表题为“Visible-Light-Controlled Lysine-Selective Crosslinking Decodes Protein Complexes and Dynamic Interactomes in Live Cells”的研究论文。该研究发展了一类可见光诱导的赖氨酸选择性光交联剂，并提出“可见光控赖氨酸选择性交联”（Visible-Light-Controlled Lysine-Selective Crosslinking，VL-XL）策略，为深度解析蛋白质动态互作组及外源化学分子诱导形成新的蛋白质相互作用（Neo-PPIs）提供了新的化学生物学工具，也为分子胶药物靶标的发现提供了新策略。
基于课题组前期发展的PANAC光点击化学及蛋白质动态互作研究的基础上（Nat. Commun 2020, 11, 5472; Nat. Chem. 2023, 15, 803，Nat. Commun. 2024, 15, 1465，Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202505053），本研究开发了一类可见光诱导的赖氨酸选择性的双功能交联剂，提出“可见光控制的赖氨酸选择性交联”（VL-XL）新策略，实现了活细胞环境中的多种蛋白质复合物和蛋白质动态互作组的深度解析。研究表明，VL-XL策略能成功解析EGF刺激下EGFR相互作用组的时间分辨图谱，从而揭示了DCTN4和VCL蛋白参与调控EGF诱导的EGFR蛋白稳态，为EGFR信号传导及胞内运输调控机制提供了新的见解。此外，该方法进一步解析了分子胶降解剂诱导的E3连接酶CRBN的底物谱，发现了新降解底物SESN2蛋白，为分子胶药物的靶标发现提供了新策略。该方法为深度解析活细胞中蛋白质动态互作组及外源化学分子诱导形成新的蛋白质相互作用研究提供了新的化学生物学工具，也为靶向蛋白降解（TPD）领域中更为广泛的分子胶药物靶标的发现提供了新思路。
可见光交联新技术及活细胞内蛋白质动态互作研究
中山药创院谭敏佳研究员、上海药物所陈小华研究员、浙江大学杨兵教授为本论文的通讯作者。该工作得到国家自然科学基金委和上海药物所自主部署项目等支持。
全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202507254。
