PNAS丨中山药创院发现SIK3-N783Y突变，揭示人类睡眠的分子机制
发布时间：2025-05-22
人的一生约1/3在睡眠中度过，其调控机制始终是公众关心的科学问题。一般而言，大部分成年人每天需要7-8小时的睡眠。但是自然短睡眠人群终生每日仅需4-6小时睡眠且主观感觉良好，精力充沛。除了睡眠时间短，自然短睡眠人群还有许多其它的特征，比如痛觉高阈值、生活乐观、抗衰老、精力充沛等。相当一部分短睡眠现象是由基因突变导致的，是可遗传的，那么很显然，这些基因在人类睡眠调节中发挥了重要作用，它们被称为短睡基因。短睡基因不仅是大自然给予这些短睡人群的礼物，也提供给我们窥视睡眠奥秘的窗口。
5月5日，中科中山药物创新研究院时广森课题组联合美国加州大学旧金山分校傅嫈惠教授团队，在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表研究，首次揭示盐诱导激酶3（SIK3）的N783Y突变（783位天冬酰胺突变成酪氨酸）与人类自然短睡眠的关联，为短睡基因家族又增加一个新成员，这是继DEC2、ADRB1、NPSR1、GRM1之后，发现的人类第5个短睡基因。
在该项研究中，研究团队通过对自然短睡眠家系和散发性个体进行全外显子测序，发现SIK3基因的一个潜在突变（N783Y）。此前小鼠研究已证实SIK3激酶活性对睡眠时长的调控作用。为验证该新突变的功能，研究团队构建了同源突变小鼠模型（Sik3N783Y）。实验显示，突变小鼠每日睡眠减少约32分钟，睡眠剥夺后恢复性睡眠时长缩短54分钟，非快速眼动（NREM）睡眠的δ波功率显著增强，与人类短睡眠表型吻合。体外实验发现，N783Y突变导致SIK3激酶活性显著降低。AlphaFold结构预测进一步显示，N783位于SIK3的脯氨酸富集区，突变引入的酪氨酸侧链通过改变局部无序构象直接干扰激酶催化功能。在该区域附近引入其它位点突变亦能导致激酶活性增强，提示该结构域调节激酶活性的重要功能。通过磷酸化组学深度分析，发现突变小鼠大脑中782个磷酸化位点发生显著改变，其中68.1%呈现去磷酸化趋势。尤为关键的是，突触功能核心蛋白如NMDA受体亚基NR2B的磷酸化水平的下调，直接印证了“睡眠通过调节突触可塑性维持神经稳态”的理论框架。这一发现证实了SIK3的睡眠调控功能在哺乳动物中具有进化保守性，SIK3及其交互分子（如PKA、MAPK）可成为“按需调节睡眠”药物的潜在靶标，为失眠、嗜睡症等睡眠障碍的个体化治疗提供了新思路。
中科中山药物创新研究院为第一作者单位。中山药创院博士后陈红敏、中国科学院大学2022级硕士生邢烨、南京中医药大学2023级联培硕士生万春燕是本文的共同第一作者。中山药创院时广森研究员、加州大学旧金山分校傅嫈惠教授为共同通讯作者。中山药创院谭敏佳研究员、徐骏宇研究员、赵磊博士和上海药物所汪翰林副研究员在数据分析方面提供了技术指导。该工作获中国国家自然科学基金、原创新药国家重点实验室、临港实验室及中山市科技局创新科研团队等项目资助。
原文链接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2500356122
