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细胞外信号调节激酶1/2 (Extracellular Signal-Regulated Kinase 1/2，ERK1/2) 是 MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK） 家族的重要成员之一，也是将信号从细胞外传导至细胞核的关键激酶。活化的ERK1/2可调控多种转录因子的活性，进而影响靶基因的表达，参与调节细胞生长、增殖、分化、存活和迁移等生物学过程。ERK/MAPK 通路的异常激活与多种人类肿瘤的发生发展密切相关。尽管目前已有多个靶向ERK1/2的抑制剂，如：BVD523、GDC-0994、LY3214996、AZD0364等进入临床研究，但受限于不良反应和疗效不佳，尚无一款获批用于抗肿瘤治疗。因此，研发具有良好成药性和安全性的新型优效ERK1/2 抑制剂至关重要。

5月15日，中科中山药物创新研究院李翼课题组联合李平课题组和沈诗洋课题组在Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“Discovery of 2-Amino-7-Amide Quinazoline Derivatives as Potent and Orally Bioavailable Inhibitors Targeting Extracellular Signal-Regulated Kinase 1/2”的研究论文。该研究采用基于结构的药物设计策略，并结合构象限制方法，成功发现了一类具有新型2-氨基-7-酰胺喹唑啉骨架的ERK1/2抑制剂。

该研究中，最优化合物23不仅对ERK1/2酶具有显著的抑制活性，还展现出广谱的抗肿瘤细胞增殖的能力。进一步体外药理学研究表明，化合物23在抑制癌细胞集落形成、阻止癌细胞迁移和侵袭、扰乱癌细胞周期和诱导癌细胞凋亡方面表现出良好的作用。体外机制研究证实，化合物23通过抑制ERK1/2显著降低了下游信号底物p-RSK的积累，具有良好的靶标专一性；此外，化合物23在ADMET特性及药代动力学方面表现出色，具有良好的成药性；值得注意的是，在A375黑色素瘤小鼠模型中，口服23可显著抑制肿瘤生长，且耐受性良好，其作用机制与体外实验结果高度一致。化合物23与目前处于临床II期的同类候选药物BVD523相比，在体外对ERK1/2激酶的抑制活性相当，但对携带MAPK异常激活的癌细胞系表现出更强的抗增殖作用，更重要的是在体内实验中，23在更低剂量下即展现出优于BVD523的抗肿瘤效果。综上所述，化合物23可作为一种新型且极具前景的候选化合物进一步开发。